Miten äidin suolistomikrobit vaikuttavat kehittyvään sikiöön?
Mikrobit ovat elintärkeitä elimistömme toiminnalle. Äidin mikrobisto vaikuttaa myös sikiön kehitykseen. Tutkijat pyrkivät selvittämään hiirten avulla, millaisia mikrobien tuottamia aineita sikiöön kulkeutuu ja miten mikrobisto vaikuttaa sikiön elimistöön.
Johdanto
Suolistossa elää yhtä paljon mikrobeja kuin koko elimistössämme on soluja.1 Mikrobit ovat elintärkeä osa elimistöämme.2 Ne auttavat ravintoaineiden käsittelyssä ja immuunipuolustuksessa, ja saattavat jopa vaikuttaa mielialoihimme. Mikrobit osaavat valmistaa monenlaisia aineita, joita omat solumme eivät kykene tuottamaan. Ilman monipuolista mikrobistoa suolisto ja immuunijärjestelmä eivät toimi normaalisti. Siksi antibiootit ja muut mikrobiston häiriöt voivat altistaa suolistotulehduksille ja allergioille, varsinkin elämän alkuvaiheessa.3
Suolistossamme ei asu mitä tahansa mikrobeja, vaan ihmisen suolelle ominaisia lajeja. Saamme ne äidiltä ja muilta läheisiltä ihmisiltä. Äidinmaito sisältää sokereita, jotka on tarkoitettu nimenomaan ruokkimaan vauvalle hyödyllisiä bakteereita: ihmisen solut eivät edes osaa käyttää niitä.4
Äidin mikrobisto alkaa vaikuttaa vauvan kehitykseen jo ennen syntymää. Kokonaisia eläviä mikrobeja ei luultavasti juurikaan pääse sikiöön5, mutta mikrobien tuottamia pienimolekyylisiä aineita imeytyy äidin suolistosta verenkiertoon ja kulkeutuu istukan läpi. Näitä kutsutaan usein metaboliiteiksi eli aineenvaihduntatuotteiksi. Tiedetään kuitenkin hyvin vähän siitä, miten ne vaikuttavat sikiöön. Suolistomikrobien tuottamista aineista on ylipäätään tunnistettu vain murto-osa.
Tutkimuksessamme pyrimme selvittämään mahdollisimman kattavasti, millaisia mikrobien tuottamia aineita sikiöön kulkeutuu, ja miten mikrobisto vaikuttaa sikiön elimistöön.
Miten tutkimus tehtiin?
Tutkimus tehtiin hiirillä, koska niitä on mahdollista kasvattaa täysin steriileissä olosuhteissa niin, ettei niillä ole lainkaan mikrobeja. Vertasimme tällaisten mikrobittomien hiirten sikiöiden suolistoa, aivoja ja istukkaa tavallisten hiirten sikiöihin (Kuva 1). Käytimme tutkimuksessa kahta menetelmää, joiden avulla näimme, millaisia aineita mikrobittomien hiiriemojen sikiöistä puuttui, ja miten geenitoiminta erosi.
Tutkimme mikrobien tuottamia aineita nestekromatografian ja massaspektrometrian yhdistelmällä. Keräsimme hiirten sikiöistä kudosnäytteet. Kudosnäytteistä uutetut aineet erottelimme toisistaan nestekromatografian avulla, ja mittasimme massaspektrometrian avulla kunkin aineen molekyylien kokoa ja varausta erittäin tarkasti. Lisäksi molekyylit hajotetaan palasiksi, ja nekin mitataan. Näin on mahdollista havaita jopa kymmeniä tuhansia kemiallisia yhdisteitä pienistäkin kudosnäytteistä ja tunnistaa niitä vertaamalla niitä tietokantoihin, joissa on tunnettujen molekyylien mittaustuloksia. Hiirisikiön elimistöä tutkimme puolestaan RNA-sekvensoinnilla. Siinä kudosnäytteistä luetaan lähetti-RNA-sekvenssit. Näin saadaan selville, mitkä geenit olivat aktiivisia. Tämä antaa laajan kokonaiskuvan kudoksen toiminnasta.
Mitä tutkimuksessa löydettiin?
Havaitsimme satoja erilaisia aineita, joita oli mikrobittomien hiiriemojen sikiöissä selvästi vähemmän, tai jotka puuttuivat niistä kokonaan. Ne ovat siis todennäköisesti sellaisia aineita, joiden tuotantoon mikrobit osallistuvat. Monia näistä aineista ei ollut aiemmin löydetty eläimistä. Eniten tällaisia aineita löytyi sikiöiden suolistosta. Kaikkia emme pystyneet vielä tunnistamaan, koska aineita ei vielä löydy mistään kemiallisista tietokannoista.
Mikrobittomien emojen sikiöiden geenitoiminta erosi selvästi tavallisista sikiöistä. Varsinkin suolistossa immuunijärjestelmään ja mikrobiston säätelyyn liittyvät geenit olivat vähemmän aktiivisia. Eroja oli myös aivojen kehitykseen ja toimintaan vaikuttavissa geeneissä, proteiinien tuotantoon ja energia-aineenvaihduntaan vaikuttavissa geeneissä, ja istukassa raskautta ylläpitävissä geeneissä. Koiraspuoliset sikiöt vaikuttivat olevan herkempiä emon mikrobiston puutokselle: niissä geeniaktiivisuuden erot olivat laajempia kuin naarassikiöissä.
Monet mikrobiperäiset aineet olivat yhteydessä sikiön geenitoimintaan: mitä vähemmän ainetta oli, sitä suurempi ero geenin aktiivisuudessa. Tällaisia aineita olivat esimerkiksi aryylihiilivedyt (joiden molekyyleissä on hiilirengas), rasvahappojen johdannaiset ja kahden aminohapon muodostamat dipeptidit.
Lopuksi
Tutkimuksemme osoitti, että hiiriemon mikrobisto vaikuttaa laajasti sikiöön. Se luultavasti säätelee osaltaan suoliston immuunijärjestelmän ja aivojen kehitystä ja istukan toimintaa. Vaikutukset johtunevat ainakin osin mikrobien tuottamista aineista, joita kulkeutuu verenkierron kautta sikiöön. Todennäköisesti näin on muillakin nisäkkäillä, kuten ihmisillä: mikrobien tuottamia aineita löytyy myös vastasyntyneiden vauvojen ensimmäisestä ulosteesta, lapsenpihkasta. Ihmisillä ja muilla suuremmilla eläimillä mikrobit saattavat olla vielä tärkeämpiä kuin hiirillä, koska sikiönkehitys kestää kauemmin ja immuunijärjestelmä kypsyy pidemmälle ennen syntymää. Ihmisten ja hiirten mikrobistot ja immuunijärjestelmät eivät kuitenkaan ole täysin samanlaisia, joten hiirillä tehdyt havainnot täytyy varmistaa tutkimalla esimerkiksi ihmisten soluja soluviljelmissä. Löysimme lukuisia mikrobiperäisiä aineita, joita ei aiemmin ole tutkittu elimistössä. Tutkimme nyt niiden vaikutuksia tarkemmin laboratoriossa.
Tutkimus auttaa ymmärtämään immuunijärjestelmän kehitystä ja toimintaa. Suoliston ja immuunijärjestelmän toimintaa tukevilla aineilla tai niitä tuottavilla mikrobeilla voidaan ehkä korjata vaivoja, jotka johtuvat antibiooteista ja liian yksipuolisesta mikrobiympäristöstä. Antibiootit pelastavat henkiä mutta tappavat myös hyödyllisiä mikrobeja. Nykyinen, hygieeninen elämäntapamme suojaa meitä tartuntataudeilta mutta voi haitata myös ihmiselle tarpeellisten suolistomikrobien saantia.